Conforme nos vamos haciendo mayores, las células de nuestro organismo dejan de funcionar correctamente, pueden acumular defectos y algunas de ellas empiezan a acumularse en muchos tejidos, provocando que estos funcionen peor, que envejezcan e incluso que se produzcan ciertas enfermedades crónicas. Estas células ‘viejas’ son las células senescentes.

Las células senescentes están medio vivas, pero dejan de funcionar como deben. De hecho, pueden fabricar sustancias que contagian ese estado ‘zombi’ a las células sanas que están a su alrededor. Afortunadamente, el cuerpo humano posee un mecanismo llamado apoptosis o “muerte celular programada”, según el cual las células reconocen que han cumplido su función y se ‘suicidan’ para dejar sitio a las células jóvenes. Este mecanismo funciona bien cuando somos jóvenes, pero no tanto cuando nos hacemos mayores.

El proceso de la apoptosis es sumamente importante pues, si no se da, puede aparecer el cáncer, las células se hacen inmortales y proliferan sin control por el organismo. En el lado opuesto, un exceso de apoptosis tampoco es bueno ya que las células estarían muriendo antes de tiempo y esto puede generar enfermedades neurodegenerativas.

Precisamente con el objetivo de provocar la apoptosis de las células senescentes (SC), esa limpieza necesaria de células que pueden dar problemas y que provocan envejecimiento y enfermedades, se llevan probando desde hace unos años los fármacos senolíticos.

Los primeros senolíticos que se descubrieron fueron: dasatinib, quercetina, fisetina y navitoclax. Según un estudio de 2020 publicado en Journal of Internal Medicine, las células madre más nocivas son resistentes a la apoptosis y sobreviven a pesar de que se acaben con las células vecinas. Ya que las células senescentes tardan semanas en volverse a acumular, los fármacos senolíticos podrían administrarse de forma intermitente.

“En modelos preclínicos, los senolíticos retrasan, previenen o alivian la fragilidad, el cáncer y los trastornos cardiovasculares, neuropsiquiátricos, hepáticos, renales, musculoesqueléticos, pulmonares, oculares, hematológicos, metabólicos y cutáneos, así como las complicaciones del trasplante de órganos, la radiación y el tratamiento del cáncer”, dicen los investigadores en su publicación.

En opinión de los investigadores, el uso de senolíticos puede aliviar más de 40 afecciones en estudios preclínicos, lo que abre una nueva vía para tratar las disfunciones y enfermedades relacionadas con la edad. Los primeros ensayos piloto con senolíticos sugieren que disminuyen las células senescentes, reducen la inflamación y alivian la fragilidad en humanos. “Se están realizando o iniciando ensayos clínicos para la diabetes, la fibrosis pulmonar idiopática, la enfermedad de Alzheimer, la COVID-19, la artrosis, la osteoporosis, las enfermedades oculares y los supervivientes de trasplantes de médula ósea y cáncer infantil”, apuntan los investigadores.

Senolíticos que aumentan la proteína protectora a-klotho

En 2022, un grupo de investigadores de la prestigiosa Clínica Mayo publicó un estudio en eBioMedicine en el que informaba de que la eliminación de las células senescentes aumentaba significativamente la producción de una proteína protectora llamada a-klotho. Esta proteína podría proteger a las personas mayores de aspectos relacionados con el envejecimiento y también de una serie de enfermedades.

Los investigadores desarrollaron unos fármacos senolíticos que, administrados sólo una vez, eran capaces de limpiar el torrente sanguíneo de células senescentes o zombis.

"Demostramos que existe una vía para un enfoque oralmente activo, de moléculas pequeñas, para aumentar esta proteína beneficiosa y también para amplificar la acción de los fármacos senolíticos", afirma James Kirkland, uno de los autores del estudio.

En su estudio, los investigadores vieron que las células senescentes disminuyen los niveles de a-klotho en tres tipos de células humanas: células endoteliales de la vena umbilical, células renales y células cerebrales. También demostraron que usar el senolítico desatinib más quercitina en tres tipos de ratones aumentaba el nivel de a-klotho. Y después, esa misma mezcla administrada en participantes con fibrosis pulmonar idiopática (una enfermedad relacionada con el envejecimiento de las células) en ensayos clínicos condujo al mismo resultado, pues aumentó el nivel de esta proteína protectora.

"También somos los primeros en relacionar el posible impacto de las células senescentes residentes en la grasa con la a-klotho cerebral", afirma el doctor Yi Zhu, que también ha trabajado en el estudio. "Esto puede abrir otra vía para investigar el impacto de las células senescentes periféricas en el envejecimiento cerebral".

La proteína a-klotho es importante para mantener una buena salud. Sin embargo, tiende a disminuir con la edad, y especialmente disminuye cuando se dan múltiples enfermedades, como el alzhéimer, la diabetes y las enfermedades renales. Los estudios en animales han demostrado que la disminución de a-klotho en ratones acorta la vida y su aumento mediante la inserción de un gen que provoca su producción aumenta la vida en un 30 %.

Los investigadores señalan en la publicación la dificultad que supone aumentar la a-klotho en los humanos, “debido a su tamaño e inestabilidad”. La manera que, por ahora, contemplan los científicos de introducir en el organismo la proteína es en vena ya que la vía oral genera problemas.

Senolíticos contra el cáncer:

Investigadores de la Universitat Oberta de Catalunya (UOC), en colaboración con la Universidad de Leicester (Reino Unido), publicaron el pasado mes de marzo un estudio en Aging en el que hacían público su descubrimiento. Habían producido una molécula llamada CUDC-907 capaz de destruir las células senescentes sin afectar a las células sanas. El estudio se ha realizado con células in vitro y el siguiente paso es probarlo en modelos animales.

"El fármaco que hemos identificado destruye células viejas de manera muy potente y, además, ya se está investigando contra algunos cánceres, así que podría tener un doble efecto: anticáncer y, a la vez, anticélulas viejas que hacen que el cáncer resurja", señala Salvador Macip, uno de los investigadores que han participado en el estudio, en un comunicado emitido por la UOC.

Resulta que después de aplicar quimioterapia o radioterapia, hay células que no mueren, sino que se quedan en ese estado zombi de la senescencia. Esto puede hacer que se vuelva a formar un tumor. Macip afirma que el senolítico CUDC-907 se podría administrar a la vez que la quimioterapia y la radioterapia para eliminar las células senescentes y reducir en gran medida el rebrote del cáncer.

En el estudio, los investigadores han trabajado con modelos de células humanas cancerosas. El siguiente paso es probarlo en animales y si obtienen buenos resultados, se testaría en humanos.

Los científicos ven potencial en la molécula CUDC-907 para tratar enfermedades en las que hay acumulación de células senescentes, como el alzhéimer. "Quizás una dosis intensiva del fármaco limpiaría el cerebro y evitaría que la dolencia progresara. También podría ser útil en fibrosis idiopática pulmonar, para frenar su avance, más que el envejecimiento por sí mismo", apunta Macip.